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专题：2024年CC讲坛

　　由北京君和窜改公益基金会、中国科学院大学学友积聚会支配，主题为“和而不同，想想无界”的CC讲坛第63期演讲2024年12月14日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）会堂举行。来自国度纳米科学中心连络员聂广军出席，并以《精确寄递 责任必达 纳米机器东谈主开启药物送递的新战术》为题发扮演讲。

　　以下为演讲实录：

　　我是聂广军，来自于国度纳米科学中心，咱们在作念基础连络的时候，其实亦然在投诚我方内心小时候对科学的向往。我小时候最爱看孙悟空七十二变，止境是它把我方变得止境小的时候，钻到了铁扇公主的肚子内部。我在想如果我能够造成很小我，望望真实在东谈主体内发生了什么神奇的历程，是不是不错用小我来诊治各人的疾病。

　　有雷同想法的不单是是我，好意思国着名的物理学家理查德•费曼，他有一个极度病笃的演讲《There‘s Plenty of Room at the Bottom》，指的在纳米圭臬上不错有好多故好奇瞻仰的事情发生。他建议来，如果畴昔咱们东谈主类诊治疾病，无须像刻下就吃一派肠溶片，比如说12小时缓释长效，咱们不错让吞到体内纳米机器东谈主算作咱们外科医师，发现咱们的病灶，然后作念个小手术来把疾病治好，它就从眼泪或者从什么阶梯从体内出来，这等于其时科学家的一个科学幻想。其时在上世纪50年代，他说：“咱们还兑现不了，然而我把这个留给畴昔的东谈主类，畴昔的科学家。”

　　各人知谈新药研发是一个极度漫长的历程，而况濒临好多挑战。刻下咱们临床上药物主若是化学药物和生物药，然而刻下王人濒临着药物研发中的瓶颈，比如说咱们的化学药简略是从好多的，成百万的化合物里去筛选，然后再优化，当咱们优化的时候会顾了左，顾不了右，顾了药效，顾不了代谢，是以这里边辱骂常难的事情。

　　另外各人知谈最近由于寄递技艺的跳跃，咱们底本不可成药的核酸，刻下也能成药了，比如咱们在新冠疫情里各人看到的mRNA疫苗，然而这些生物分子自己，是不可够在体内万古辰存在的，也过不了生物樊篱，没法成药。纳米技艺为代表的交叉学科的快速发展，为咱们新药研发注入了新的一个能源。

　　各人知谈纳米是一个圭臬，但纳米却不单是是一个圭臬。各人看这张图，从原子到分子，到分子集合体，再到细胞内的卵白核酸等等，一齐朝上，这里边有个枢纽的圭臬等于1~100纳米，这个范围内等于体内产生了具有明确功能的卵白质，包括一些细胞器等等。是以咱们说在纳米圭臬上，在物资科学层面，它是从无功能到有功能的一个枢纽的圭臬节点。在生命宇宙内部，它是从无生命到有生命的枢纽的临界点。昔日几十年里边，东谈主类在以纳米技艺为代表的前沿技艺里边取得的快速发展，咱们对微不雅宇宙的透露和主管智商有了权贵的增强。

　　这里边各人不错看到好多的这种超划分的成像，比如说在微纳圭臬上头不错看到原子、分子；而况更主要的咱们有了主见去操控这些分子，让它按照咱们东谈主类的遐想拼装因素子集合体，或者是从宏不雅上越来越小，跟咱们刻下说的微纳加工技艺，用来相沿芯片的技艺，王人是仰仗于咱们东谈主类对微不雅宇宙的透露和操控智商。

　　各人往往会听到刻下咱们有东谈主形机器东谈主、机器狗，可能还有一些机器蜂、机器鸟。咱们临床上用的一个等于口服的微弱的机器，不错通过肠谈看咱们胃肠里边发生病变，它再从消化谈排泄出来，这个还是是在袖珍机器东谈主方面，取得了病笃的跳跃。

　　但各人想过莫得，当咱们把制备的精度再进步，作念到微米，纳米圭臬上头会发生什么事情？咱们前边瞻望的这些能够口服的，能够作念手术的外科机器东谈主，是不是就不错产生了？是以咱们讲纳米机器东谈主其实是在冲突咱们东谈主类制备的极限，是东谈主类制造的另外一个巅峰，可能是被东谈主类能够去制造、修订，能够使用的最小的智能体。

　　咱们团队昔日这些年一直围绕着一个想法，如何愚弄纳米机器东谈主这样一个极度好的倡导，能够把它真实在活体里边展现出来优良的性质。咱们尝试了简直所有这个词的，能找到的纳米材料，临了发现最佳的材料居然是组成咱们东谈主体遗传物资的DNA。

　　各人可能想知谈为什么DNA是咱们最佳的物资？ DNA是由四个碱基A、T、G、C组成的，这四个碱基两两互补配对，就得到了极度可控的一个操控物资结构的技能。另外DNA等于咱们东谈主体的物资，是以当咱们制备一个DNA纳米机器东谈主完成奇迹责任，在体内不错被代谢，这样干完活就造成了养分物资，这辱骂常好的事情。

　　咱们就制备了一个止境薄的纳米结构，等于一个纳米圭臬的结构，长90，宽60的一个片层结构。咱们把在生物体内一个功能止境迢遥凝血酶，锚定在上头，就不错通过这个片状结构，把它卷起来造成一个管状结构，作念成纳米管，等于咱们说的DNA机器东谈主，在体外制备完之后给到体内。各人可能说为什么咱们要作念凝血酶？各人知谈凝血酶是咱们东谈主类制备的最早的，用在临床上的一个生物药，刻下用的时候主若是外科医师在病东谈主出血的时候，把凝血酶撒到出血点上头止血的，然而从来莫得一个东谈主能够把凝血酶，算作诊治性药物打到体内，让它弘扬凝血作用，这是咱们向科技贫寒发出的挑战。

　　各人看到在电镜底下，一个小片层，上头四个小白点代表四个酶，卷起来成为一个管状结构，各人在宏不雅上设计的这些理念，王人不错在显微镜下看到。这个是咱们制备的纳米机器东谈主的一个奇迹旨趣，它在体内轮回的时候包裹得很好，卵白酶是不会线路的，惟有当它找到了肿瘤特异性的分子符号物才气够怒放，暴线路来内部的凝血酶。在局部就会让肿瘤的微血管产生一个小的血栓，血栓缓缓放大之后就把肿瘤血供统统堵住了，这样就真实的兑现了肿瘤养分的统统阻断。各人不错瞎想，这个情况下肿瘤就会饿死了，而况咱们作念了各式种种的实验，在好多的动物模子里讲解它是安全灵验的。咱们把构象转变历程叫作念纳米机器东谈主的奇迹历程，这辱骂常形象的一个说法。

　　咱们也模拟了肝脏的血供历程，把机器东谈主打到体内，它就赓续在体内轮回，惟有它找到了它需要找的分子对，才气够发生改变构象的历程，暴线路来之后在肿瘤的血管里边产生阻断。对广泛组织，因为它莫得肿瘤特异性的分子符号，就不弘扬作用，这是咱们设计的一个理念，用一个极度形象的说法给各人展示。

　　在连络肿瘤历程中，其实咱们还发现肿瘤自己，是一个极度高凝的景色，好多的肿瘤内部王人有小的微血栓，是以这些微血栓等于种子，咱们把刚才的历程，通过纳米技艺给它放大，自制等于，第一个能够对广泛组织莫得影响，因为广泛组织莫得血栓。这个放大历程不错产生一个所谓的原位的自放大效应，它只在血栓部位放大，这样的话咱们就不错更准确的靶向到肿瘤部位。另外临床上还有好多的化疗药物，是以当我把化疗药物和凝血连起来之后，它就会对肿瘤产生更迢遥的作用。各人不错想一下，我用两种款式去打击一个敌东谈主，这两种款式一加成之后，敌东谈主变得止境脆弱，是以这个时候药用少量点，就会起到四两拨千斤的作用。

　　跟着咱们奇迹进展，咱们也在赓续的迭代优化，作念愈加奥密的，愈加powerful的纳米机器东谈主。咱们作念了一个四面体的小结构，它自己有点刚性、弹性，咱们就把凝血酶的一个分子，通过这个分子的触手，把它锚定在里边，外边留了一个长尾巴，这个长尾巴等于引线开关。把小机器东谈主放在体内之后，当长尾巴一朝和肿瘤微环境里边的PD-L1（PD-L1这是刻下极度病笃的一个肿瘤免疫的靶点）一勾搭之后，这个小结构就像个弹弓一样，把里边的酶开释出来了，而况这个历程辱骂常快的，一勾搭就开释出来，效力是百分之百的；如果缓缓怒放，这里边会有好多的不可控的历程，然而一个快速历程会让效力百分之百的发生。各人看到这里边咱们就把免疫诊治和血供诊治聚会起来了，这是刻下临床上一个极度病笃的标的。

　　咱们同期给各人看到一些极度微不雅的结构，这个标尺简略就在几个纳米，各人平时是不可见到这样小巧的东西的，咱们用冷冻电镜的要津不错看到带长尾巴的，有一个卵白酶在里边的，中枢外边是个框，里边是个核。当把这个卵白酶弹出来之后，等于一个空的框架。再次说明咱们在宏不雅上的设计，在微不雅上如实能够考据，咱们以为辱骂常酷的一件事情。

　　咱们经过了简略有十几年的尽力，也取得了一些学术界的小小认同，著作发表的同期，得到学术界的好多著明杂志的亮点报谈。他们王人认为咱们发展这种新颖的纳米机器东谈主，这种小的结构，代表着东谈主类关于畴昔药物设计的一个新的模式。这里边咱们也取得了一些小的成绩，包括咱们在2018年取得了中国科学十猛进展，2020年取得北京市当然科学一等奖等等。

　　旧年我和几位着名的科学家一谈共同组织协商会议，咱们在会上连络了畴昔的药物发展的形态，比如说智能纳米药物，等于纳米机器东谈主为代表的智能纳米药物，这和咱们刻下讲的聪惠医疗辱骂常契合的，咱们不仅要给病东谈主建立电子化的档案，给各人作念医疗数字东谈主，同期咱们药物上头，也要有更好的药物来匹配畴昔的聪惠医疗。

　　咱们愚弄的分子搭积木的要津，按照咱们东谈主类科学家的遐想，不管你需要一个靶向肿瘤的模块，载药的模块，照旧驱动模块，不错按照你我方的期许去设计。止境像咱们小时候搭积木，比如说咱们有好多女士可能要用化妆品，如果咱们能作念成这种智能化的纳米级的化妆品，透皮的后果会极度好，关于这种瘢痕不错有更好的撤销作用，固然是咱们畴昔的期许。我在想如果是要透皮的话，它一定得长得瘦瘦的，能够通过咱们皮肤的角质层，达到更深的部位。

　　在2021年，好意思国的《科学》杂志向全宇宙公布了新一期的125个科学实验贫寒，初度在东谈主工智能范畴里边，把可打针的抗病机器东谈主，畴昔什么时候会成为推行，算作一个病笃的科常识题建议来。它援用了两个奇迹，一个是咱们团队的奇迹，一个是加拿大团队奇迹。

　　底下给各人换一个标的咱们愚弄身体内的，当然的生命体怎么来作念纳米机器东谈主的。这张图左边是一个大肠杆菌的电镜像片，这个菌跟广泛菌不一样的是上头有好多小的颗粒，等于咱们用磁性的纳米颗粒符号菌，让它具有磁反应。咱们给菌放在磁场里边，它会按照磁场的能源去通顺。另外当我把磁场的强度进步之后，还融会过磁热调动把细菌裂解，能够匡助咱们诊治疾病。咱们前期对它进行修订，让它去负载了一些能够抗肿瘤药物，这样的话这个菌就造成了抗肿瘤的一个火器。

　　右边这张图是几个菌在一谈的，其实这些小的纳米机器东谈主，亦然在一谈奇迹的，算作一个团队一谈奇迹，这样话效力更高。下边有一张图给各人展示的，等于咱们制备的细菌纳米机器东谈主，和我智能的机器辱骂常像的，它既有接管信号（sensing signal）同期还不错把成绩的信号进行加工、责罚、反馈，临了一个output，是以这个我以为某种真谛上说更像纳米机器东谈主，是细菌纳米机器东谈主。

　　这个菌有啥自制？我把小鼠放在磁场里边，然后给它加磁场之后，小鼠里边这些菌就会按照磁场标的去跑，我就把磁场锚定在小鼠的肿瘤上。各人看到右边这张图等于小鼠的组织里边，亮的荧光部分代表细菌富集的方位，这些菌全部跑到小鼠的肿瘤部位弘扬作用。弘扬什么作用？一朝进步磁场的功能功率，它就把细菌裂解，开释出来好多的这种细菌的裂解物。这里边咱们东谈主体的免疫细胞发现这块有特地，就跑到这来，匡助细菌的药物一谈把肿瘤根撤除，这是一个愚弄了身体内的功能弘扬的作用。

　　咱们有好多的实考据明，愚弄这样一个磁性的菌，不错产生很强的肿瘤诊治作用。比如说各人看到的每一条线，等于一个小鼠的这种生计，有一条线升高代表着肿瘤长起来了。每掉下来一个线代表死了一个小鼠，咱们诊治之后，小鼠的这种肿瘤的诊治后果得到极大的进步。

　　有了前边这个奇迹，咱们又往前走了一步，咱们发现其实细菌极度神奇，不单是不错带上一个磁性的铠甲，细菌自己也会分泌好多真谛的物资。比如说咱们发现的细菌不错分泌好多的囊泡结构，愚弄性囊泡结构耀眼什么？咱们不错让咱们肠谈的菌，通过分泌小囊泡穿过肠上皮，作用到肠上皮下边的免疫细胞，来激活免疫历程。

　　平时疫苗打的时候打到胳背下边，惟有周围隔壁的淋谄谀被激活，然而咱们体内止境是肠谈里边，还有好多免疫细胞，旧例的这种要津是不可激活的。咱们不错给这个东谈主吃了一个菌，让菌通过口腔到达肠谈之后，在肠谈原位开释出好多的小膜泡，这些膜泡自己很小，就容易穿过咱们肠上皮的樊篱，作用到下边这些免疫细胞会激活免疫细胞，这个是一个以前从来莫得东谈主兑现了的功能。

　　咱们用一些荧光符号不错讲解，如果菌不分泌膜泡，它简直不可能穿越肠上皮，然而有了膜泡之后，它不错产生几十倍的增多，会让膜泡到达咱们肠的上皮里边，通过樊篱。咱们照旧以抗肿瘤的诊治为例，咱们看到如果小鼠不去诊治或者诊治的后果不好，不错看到它们的肺上头有好多的肿瘤挪动灶，每一个小点代表一个黑的挪动灶，这是玄色素瘤。诊治之后看到极度干净的，简直大部分90%的肿瘤被扼制住了，是以这说明我只是愚弄口服细菌的主见，愚弄细菌原位生成这些小的机器东谈主，就不错抗肿瘤的原位助长和挪动，这还辱骂常真谛的一个不雅察。

　　另外咱们也发现这些细菌模块，不单是能够抗肿瘤，当咱们在给小鼠提前打少量细菌分泌膜泡之后，发现它能够修订咱们骨髓的造血干细胞，让它们发陌生化，谱系分化，让它倾向于抗肿瘤的历程。这让我发现底本咱们作念的奇迹里边，有很大一部分是因为这些膜泡自己，调整了东谈主体的先天免疫的功能，来弘扬了抗肿瘤活性。

　　咱们愚弄合成生物学的技艺，愚弄咱们仿生的要津，愚弄自然的生物体细菌进行修订，不管是用细菌的裂解物，照旧用细菌分泌的膜泡，来算作新一代诊治疾病的一个新的技能。咱们对生命的设计，其实是存在无限尽的可能性的，咱们不错去设计修订，以致重新合成一个新的生命体。这个标的其实刻下咱们还是运转了临床连络，和咱们临床的合营者李宁院长和王书航耕种，刻下在医学院肿瘤病院还是有二十个病东谈主入组，用咱们发现的这种新的纳米机器东谈主，去诊治肿瘤病东谈主的手术后的复发挪动，咱们还是不雅察到了一些积极的风景。

　　另外咱们也不雅察到其实在肿瘤病东谈主里边，大普遍病东谈主他们的免疫系统还是得到了压制，是以刻下想调整这些东谈主的免疫系统，来拒抗肿瘤是需要更多的尽力。是以这里边咱们在赓续的在优化迭代，但愿能够让咱们的技艺尽早的用到临床上。

　　我给各人先容主若是咱们团队昔日十几年的奇迹，其实在咱们国内还有好多的优秀科学家作念了近似的奇迹。比如说咱们纳米中心的丁宝全本分，他们愚弄近似的结构，DNA的片状结构，发展成为一个抗肿瘤疫苗，去把不同的抗原佐剂整合在一谈，去诊治肿瘤疾病。还有咱们南京邮电大学的汪联辉校长，他们也制备了一个近似的结构，去发现体内的血栓，用纳米机器东谈主溶栓，来产生对心血管系统疾病的诊治，我以为这里蕴含了丰富的畴昔不错转变的后劲。

　　另外咱们国度在纳米药物这方面，昔日十多年作念了极度塌实的奇迹，不单是在咱们说的标的里边，在好多的其他标的，比如说药物的宏量制备，微环境的调控，以及药物的缓释等方面，制备了好多先进的体系。这里边蕴含了好多的交叉学科共同的尽力，我今天讲到的，还莫得讲到的化学、材料、学、生物学、药学等等。固然咱们要把纳米机器东谈主，造成真的在临床上能治病的，新的药物体式还有好多的挑战。除了传统的药物研发挑战除外，还有针对纳米技艺自己的，比如说如安在体内驱动它们到达疾病病灶部位，如何让它们穿过这样多生物樊篱，到达比如说肿瘤细胞里边等等。

　　固然里边还有一个极度病笃的问题，等于生物安全性的问题。各人知谈咱们治病的同期还要保险治病的安全。咱们纳米中心昔日二十多年里边，有两位极度病笃的科学家，赵宇亮院士和陈春英院士，他们两个东谈主在纳米药物安全性，包括纳米卵白冠方面作念了极度多的奇迹，为咱们后边药物研发转变奠定了极度好的基础。

　　纳米机器东谈主是一个极度交叉交融的前沿，同期我以为它也代表着咱们东谈主类制造的一个巅峰。其实咱们东谈主类社会的发展，等于一部药物发展的历史。药物的研发保证了咱们东谈主类的健康，而况畴昔咱们东谈主类但愿越来越健康，减少疾病的横祸。我以为纳米机器东谈主技艺算作一个新式的技艺，会在不久的畴昔，在好多范畴为东谈主类健康作出孝顺。

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